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Viele Pharmaka führen zu einer Verlängerung der ventrikulären Repolarisation, was sich im EKG als eine Verlängerung des QT-Intervalls manifestiert und zum Auftreten polymorpher ventrikulärer Tachyarrhythmien, sogenannter Torsade de pointes (TdP), führen kann. Für Amisulprid wurde in einer retrospektiven Analyse von Vergiftungsfällen ein sehr hohes Risiko von 73 % für pathologische QTc-Intervalle (n = 83; Dosis 480 mg) und von 7 % für TdP-Ereignisse gefunden (13, e9). Daher wurden in der Tabelle auch die Verordnungszahlen für die Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2009 aufgenommen (11). Für Olanzapin, Aripiprazol und Zotepin wurden bislang keine TdP-Fälle bekannt (14). TdP has been reported in a few cases in association with the use of newer antipsychotic drugs (mainly quetiapine and amisulpride), most of the tri- and tetracyclic antidepressants, and the selective monoamine reuptake inhibitors citalopram, fluoxetine, paroxetine, and venlafaxine. Bei der Analyse der Spontanberichte von TdP-Fällen an das AERS der FDA waren Citalopram (12 Fälle), Fluoxetin (12), Paroxetin (11) und Mirtazapin (10) die zwischen den Jahren 2004 und 2007 am häufigsten gemeldeten, allerdings auch die am häufigsten verordneten Antidepressiva (19). Method: We searched PubMed for pertinent literature on the risk of QTc prolongation and/or TdP associated with commonly used psychotropic drugs. Ein klinisch relevantes Risiko ist auch für Haloperidol nach intravenöser Applikation hoher Dosen bekannt. In einer Analyse von insgesamt 77 Fällen medikamentenassoziierter TdP bestanden in 85 % zwei oder mehr zusätzliche Risikofaktoren: Herzerkrankung (77 %), Alter > 65 Jahre (54 %), weibliches Geschlecht (69 %) und Hypokaliämie (30 %) (8). Die Kombination mehrerer potenziell die QTc-Zeit verlängernder oder das Risiko für TdP erhöhender Medikamente sollte jedoch möglichst vermieden werden! Während bei Frauen ein maximale Länge von 460 ms und bei Männern von 450 ms noch als normal betrachtet wird, gelten QTc-Intervalle über 500 ms als deutlicher Risikofaktor für das Auftreten von TdP (4, 5). Vor allem für die klassischen Neuroleptika und älteren Antidepressiva liegen in der Literatur keine systematischen Untersuchungen zur Wirkung auf das QTc-Intervall vor. Eine Analyse von 40 TdP-Fällen von Methadonsubstitutionspatienten ergab, dass meistens zusätzliche Risikofaktoren, wie hohe Dosis, torsadogene oder mit dem Metabolismus von Methadon interferierende Komedikation, HIV-Infektion, Hypokalämie, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz oder Herzerkrankungen vorlagen (e28). Leider berücksichtigte diese Analyse weder die Komedikationen noch Wirkstoffe mit weniger als zehn TdP-Meldungen (19). As a rule, however, QTc prolongation and/or TdP occur only in the presence of multiple additional risk factors, such as age over 65 years, pre-existing cardiovascular disease, bradycardia, female sex, hypokalemia, hypomagnesemia, a supratherapeutic or toxic serum concentration, or the simultaneous administration of other drugs that delay repolarization or interfere with drug metabolism. Die intraindividuelle Variabilität der QTc-Zeiten ist beträchtlich: In verschiedenen Studien wurden innerhalb von 24 Stunden QTc-Intervalle gemessen, die um 76102 ms variierten. Sieben dieser Patienten hatten über einen Zeitraum von 24 Stunden eine kumulative Dosis von > 35 mg erhalten (9 bis 400 mg), so dass die Inzidenz für TdP nach hohen intravenösen Dosen von Haloperidol 11 % betrug (15). Manuskriptdateneingereicht: 13. 9. Unter den neueren Antipsychotika weisen Sertindol und Ziprasidon die deutlichsten Verlängerungen der QTc auf. Hintergrund: Die repolarisationsverlängernde Wirkung vieler Psychopharmaka ablesbar an einer Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) führt im klinischen Alltag häufig zur Verunsicherung, da sie in seltenen Fällen lebensbedrohliche polymorphe ventrikuläre Tachyarrhythmien, sildenafil alkohol sogenannten Torsade de pointes (TdP), zur Folge haben kann.
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Leider lässt es sich in der Praxis kaum vermeiden, auch Psychopharmaka einzusetzen, die die myokardiale Repolarisation beeinflussen können. Eine dosisabhängige Verlängerung der QT-Zeit ist zwar insbesondere für die klassischen Antipsychotika und trizyklischen Antidepressiva bekannt, bedeutet aber, wie insbesondere das Beispiel von Sertindol zeigt, nicht zwangsläufig auch das Vorliegen eines erhöhten torsadogenen Potenzials (1, dulcolax zäpfchen beipackzettel 2). Für die Antiarrhythmika der Klassen IC und III (Sotalol und Flecainid beziehungsweise Propafenon) steigt das Risiko von TdP mit dem Ausmaß der Verlängerung der QT-Zeit. Beim angeborenen Long-QT-Syndrom (LQTS 2) führt eine Genmutation des IKr zur Verlängerung der QT-Zeit (1). Prof. Dr. Haen gibt Votragstätigkeit, Mitarbeit in wissenschaftlichen Beiräten und Teilnahme als Prüfarzt an klinischen Studien im Auftrag von Janssen-Cilag, Lilly, Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Otsuka, Bayer Vital, Servier und Südmedica GmbH an. Sind sie bereits für den Newsletter oder den Stellenmarkt registriert, können Sie sich hier direkt anmelden. Das Risiko pathologischer QTc-Verlängerungen nimmt mit steigender Dosis zu. Bei fünf dieser Fälle war Citalopram das einzige in Frage kommende Arzneimittel (8). Die deutlichsten QTc-Verlängerungen wurden für Thioridazin gefunden, gefolgt von Pimozid und Haloperidol (12). Viele TdP-Fälle werden zudem klinisch gar nicht als solche erkannt, weil EKG-Aufzeichnungen fehlen. Nachgeordnete Kriterien sind das Vorliegen und die Zahl von TdP-Fallberichten (insbesondere unter therapeutischer Dosierung) sowie das Ausmaß der QTc-Verlängerung (7, weiße flecken nägel schilddrüse 10). Bei der Literatursuche in PubMed wurden die Freinamen einzelner Arzneistoffe und der Arzneistoffklassen (antipsychotic, antidepressent) mit den Stichworten QT, torsade(s) de pointes, TdP, tattoo engelsflügel cardiotoxicity und sudden death kombiniert. Dabei wurde den Einschätzungen des Centers for Education & Research on Therapeutics (CERT) der Universität von Arizona, kamagra gdzie kupić deren regelmäßig aktualisierte Listen von Arzneistoffen mit unterschiedlichem TdP-Risiko online verfügbar sind (www.torsades.org) (9), erste Priorität gegeben. Aus diesen Fallzahlen lässt sich trotzdem ablesen, dass Ziprasidon, das wesentlich seltener verordnet wird als Haloperidol, Risperidon oder Quetiapin, ein deutlich höheres torsadogenes Risiko als diese Antipsychotika hat. Bei einer Analyse der Spontanberichte von TdP-Fällen (1665 Fälle) an das Adverse Event Reporting System (AERS) der FDA, waren Ziprasidon (28 Fälle), Haloperidol (18), Risperidon (19) und Quetiapin (14) die zwischen den Jahren 2004 und 2007 am häufigsten gemeldeten Antipsychotika. Die am häufigsten verwendete Korrekturformel nach Bazett (QTc = QT/RR0,5) sollte nur in einem relativ engen Frequenzbereich von 6080/min angewendet werden. Introduction: Many psychotropic drugs can delay cardiac repolarization and thereby prolong the rate-corrected QT interval (QTc).
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Olanzapin, das ebenfalls zu den am häufigsten verordneten Antipsychotika zählt, scheint daher eine eher niedrige Torsadogenität aufzuweisen. Dies trifft auch für Opipramol und Prothipendyl zu, phlegräische felder ausbruch folgen die zudem nur auf dem europäischen oder deutschen Markt zur Verfügung stehen. Unter 88 Tdp-Fällen, die dem schwedischen Pharmakovigilanzsystem SWEDIS (Swedish Drug Information System), einem Spontanerfassungssystem, zwischen den Jahren 1991 bis 2006 gemeldet wurden, waren unter therapeutischen Dosierungen von Citalopram (seit 1998 im Handel) überraschenderweise neun Fälle (10 %) aufgetreten. In einer prospektiven klinischen Studie an schizophrenen Patientinnen wurde zudem gezeigt, dass die Kombination von Antipsychotika (Haloperidol, Clozapin, Risperidon oder Olanzapin) mit anderen Antipsychotika oder Antidepressiva (SSRI, Mirtazapin, Venlafaxin oder Clomipramin) im Durchschnitt zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls um + 24 ± 21 ms führte, während die antipsychotische Monotherapie keine QTc-Verlängerung ( 1 ± 30 ms) zur Folge hatte (17). In der Tabelle (gif ppt) werden die Arzneistoffe in der Reihenfolge abnehmenden TdP-Risikos aufgelistet. Schlussfolgerungen: Um das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte insbesondere bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren vor der Verschreibung aller Psychopharmaka eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt und die Anwendung gegebenenfalls durch regelmäßige EKG- und Elektrolytkontrollen überwacht werden. Charakteristische Symptome der meist selbstlimitierenden TdPs sind Krampfanfall, Schwindel und Synkopen. There is also a clinically significant risk associated with haloperidol given intravenously in high doses. In einer weiteren Studie entwickelten von 268 Patienten, die auf einer Intensivstation zur Sedierung intravenös Haloperidol erhalten hatten, acht (3,6 %) eine TdP. In einer an psychiatrischen Intensivstationspatienten durchgeführten Kohortenstudie betrug der Anteil der Patienten mit pathologischem QTc-Intervall unter oraler Therapie mit Haloperidol 4,3 % (n = 375; Dosis: 15,9 ± 12,6 mg), nach intravenöser Applikation sogar 17 % (n = 47; Dosis: 16,0 ± 10,5 mg) (12). Die mittlere QTc-Länge beträgt bei Gesunden circa 400 ms. Zitierweise Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E: QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Methode: Um das Risiko in der Klinik gebräuchlicher Psychopharmaka genauer einschätzen zu können, wurde eine selektive Literatursuche mit Hilfe von PubMed durchgeführt. Erst bei der Zulassung neuerer Medikamente werden solche Untersuchungen inzwischen von den Zulassungsbehörden vorausgesetzt. Des Weiteren muss bei der Interpretation von TdP-Fallzahlen auch die Häufigkeit der Anwendung der Medikamente beachtet werden (2).