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XSeroquel therapeutic range seroquel patent expiration
Die mittlere QTc-Länge beträgt bei Gesunden circa 400 ms. Für alle drei Arzneistoffe besteht zudem ein gesichertes und im Vergleich zu anderen Psychopharmaka erhöhtes torsadogenes Risiko (5, 13). Auch Lithiumkonzentrationen über > 1,2 mmol/L können zu signifikanten Verlängerungen des QTc-Intervalls führen (e17). TdP-Fälle verliefen tödlich; 73 % (acht von elf) dieser Todesfälle ereigneten sich nach intravenöser Applikation (12, 14, e1). Während Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Desipramin, Maprotilin und Doxepin zu signifikanten Verlängerungen des QTc-Intervalls führen können, wurden für Clomipramin, Mirtazapin und Trazodon in klinischen Studien nur geringe Verlängerungen der QTc-Zeit gefunden (10, 14), für Trazodon vor allem bei Überdosierung (e15, e16). Leider berücksichtigte diese Analyse weder die Komedikationen noch Wirkstoffe mit weniger als zehn TdP-Meldungen (19). Schlussfolgerungen: Um das Risiko des Auftretens dieser Nebenwirkungen zu reduzieren, sollte insbesondere bei Vorliegen zusätzlicher Risikofaktoren vor der Verschreibung aller Psychopharmaka eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse durchgeführt und die Anwendung gegebenenfalls durch regelmäßige EKG- und Elektrolytkontrollen überwacht werden. Bei der Analyse der Spontanberichte von TdP-Fällen an das AERS der FDA waren Citalopram (12 Fälle), Fluoxetin (12), Paroxetin (11) und Mirtazapin (10) die zwischen den Jahren 2004 und 2007 am häufigsten gemeldeten, allerdings auch die am häufigsten verordneten Antidepressiva (19). Unter Therapie mit Risperidon kann es vor allem bei älteren Patienten auch in therapeutischer Dosierung zur moderaten QTc-Verlängerungen kommen. Hinzu kommt, dass gleichzeitig mit der Beachtung von QTc-Intervall und TdP neuere Antipsychotika und Antidepressiva auf den Markt kamen. Auch für Olanzapin und Zotepin wurden nur bei Überdosierung pathologische QTc-Zeiten (13, e10), für Aripiprazol bislang gar keine Verlängerungen des QTc-Intervalls publiziert (e11). Zusammenfassend lässt sich folgern, dass insbesondere für hohe intravenöse Dosen von Haloperidol ein hohes Risiko für das Auftreten einer TdP besteht.
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Für höhere Herzfrequenzen eignet sich nur die Korrekturformel nach Fridericia (QTc = QT/RR0.33). Die dadurch bedingte Hemmung des Kaliumausstroms aus den Kardiomyozyten verlängert die Repolarisationsphase. Unter 88 Tdp-Fällen, die dem schwedischen Pharmakovigilanzsystem SWEDIS (Swedish Drug Information System), einem Spontanerfassungssystem, zwischen den Jahren 1991 bis 2006 gemeldet wurden, waren unter therapeutischen Dosierungen von Citalopram (seit 1998 im Handel) überraschenderweise neun Fälle (10 %) aufgetreten. Zitierweise Wenzel-Seifert K, Wittmann M, Haen E: QTc prolongation by psychotropic drugs and the risk of torsade de pointes. Auf die Verlängerung der QTc-Zeit beziehungsweise auf Torsades de pointes-Ereignisse wird erst seit 10 bis 15 Jahren genauer geachtet. Für diese Medikamente gibt es daher nicht nur entsprechende Untersuchungsergebnisse aus den Zulassungsstudien, sondern es liegt auf ihnen auch ein verstärkter Fokus hinsichtlich ihrer Nebenwirkungen. Für Amisulprid wurde in einer retrospektiven Analyse von Vergiftungsfällen ein sehr hohes Risiko von 73 % für pathologische QTc-Intervalle (n = 83; Dosis 480 mg) und von 7 % für TdP-Ereignisse gefunden (13, e9). Dabei wurde den Einschätzungen des Centers for Education & Research on Therapeutics (CERT) der Universität von Arizona, deren regelmäßig aktualisierte Listen von Arzneistoffen mit unterschiedlichem TdP-Risiko online verfügbar sind (www.torsades.org) (9), erste Priorität gegeben. Darüber hinaus wurden für Citalopram (21, e18e20), Fluoxetin, Paroxetin (20) und für TZAs (18, e21e25) weitere TdP-Einzelfälle publiziert, die jedoch alle im Zusammenfang mit zusätzlichen Risikofaktoren, mit Intoxikationen oder in Kombination mit anderen, das Risiko für TdP erhöhenden Arzneistoffen auftraten. Eine randomisierte Doppelblindstudie mit 154 opioid-abhängigen Patienten, die vor Beginn der Substitutionstherapie normale QTc-Zeiten aufwiesen, zeigte, dass es auch unter Therapie mit dem in Deutschland gebräuchlicheren R-Enantiomer Levomethadon zu pathologischen QTc-Intervallen kommen kann: 28 % der mit Levomethadon und 23 % der mit Methadon substituierten Patienten entwickelten QTc-Intervalle > 470 ms (22). Vor allem für die klassischen Neuroleptika und älteren Antidepressiva liegen in der Literatur keine systematischen Untersuchungen zur Wirkung auf das QTc-Intervall vor. Manuskriptdateneingereicht: 13. 9. In der Tabelle (gif ppt) werden die Arzneistoffe in der Reihenfolge abnehmenden TdP-Risikos aufgelistet. Zudem sollten das individuelle Risiko des Patienten sorgfältig abgewogen und die zusätzlichen Risikofaktoren verringert werden.
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A prolonged QTc often arouses concern in clinical practice, as it can be followed, in rare cases, by the life-threatening polymorphic ventricular tachyarrhythmia called torsade de pointes (TdP). Die FDA (Food and Drug Administration), die Arzneimittelzulassungsbehörde der USA, warnte daher vor kurzem vor dem Risiko des Auftretens von Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit der intravenösen Applikation von Haloperidol (e1). Daher wurden in der Tabelle auch die Verordnungszahlen für die Bundesrepublik Deutschland im Jahr 2009 aufgenommen (11). Anschrift für die VerfasserDr. med. Aus diesen Fallzahlen lässt sich trotzdem ablesen, dass Ziprasidon, das wesentlich seltener verordnet wird als Haloperidol, Risperidon oder Quetiapin, ein deutlich höheres torsadogenes Risiko als diese Antipsychotika hat. Method: We searched PubMed for pertinent literature on the risk of QTc prolongation and/or TdP associated with commonly used psychotropic drugs. Dtsch Arztebl Int 2011; 108(41): 68793. In der Regel kommt es jedoch nur bei Vorliegen mehrerer zusätzlicher Risikofaktoren, wie Alter > 65 Jahre, vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie, weibliches Geschlecht, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, hohe Wirkstoffkonzentration sowie Komedikation mit ebenfalls repolarisationsverlängernder oder den Arzneimittelmetabolismus hemmender Wirkung zu QTc-Verlängerung und TdP. TdP has been reported in a few cases in association with the use of newer antipsychotic drugs (mainly quetiapine and amisulpride), most of the tri- and tetracyclic antidepressants, and the selective monoamine reuptake inhibitors citalopram, fluoxetine, paroxetine, and venlafaxine. Prof. Dr. Haen gibt Votragstätigkeit, Mitarbeit in wissenschaftlichen Beiräten und Teilnahme als Prüfarzt an klinischen Studien im Auftrag von Janssen-Cilag, Lilly, Pfizer, GlaxoSmithKline, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Otsuka, Bayer Vital, Servier und Südmedica GmbH an. Die intraindividuelle Variabilität der QTc-Zeiten ist beträchtlich: In verschiedenen Studien wurden innerhalb von 24 Stunden QTc-Intervalle gemessen, die um 76102 ms variierten.
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Die Kombination mehrerer potenziell die QTc-Zeit verlängernder oder das Risiko für TdP erhöhender Medikamente sollte jedoch möglichst vermieden werden! Diese Korrelation gilt aber nicht für andere Medikamente. Results: Thioridazine and ziprasidone confer the highest risk of QTc prolongation and/or TdP. Dr. Wenzel-Seifert erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht. Aufgrund der Seltenheit ist die Inzidenz von TdP in kontrollierten Studien nicht bestimmbar. Charakteristische Symptome der meist selbstlimitierenden TdPs sind Krampfanfall, Schwindel und Synkopen. In einer an psychiatrischen Intensivstationspatienten durchgeführten Kohortenstudie betrug der Anteil der Patienten mit pathologischem QTc-Intervall unter oraler Therapie mit Haloperidol 4,3 % (n = 375; Dosis: 15,9 ± 12,6 mg), nach intravenöser Applikation sogar 17 % (n = 47; Dosis: 16,0 ± 10,5 mg) (12). Leider lässt es sich in der Praxis kaum vermeiden, auch Psychopharmaka einzusetzen, die die myokardiale Repolarisation beeinflussen können. Dr. Wittmann hielt Vorträge für AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Lilly, Pfizer und Eisai, er erhielt Beraterhonorare von Bristol-Myers Squibb und Honorarae für Publikationen von Servier und nahm als Prüfarzt bei klinisch-pharmakologischen Studien teil für Servier, AstraZeneca, Janssen-Cilag, Pfizer und Lilly.
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In einer prospektiven klinischen Studie an schizophrenen Patientinnen wurde zudem gezeigt, dass die Kombination von Antipsychotika (Haloperidol, Clozapin, Risperidon oder Olanzapin) mit anderen Antipsychotika oder Antidepressiva (SSRI, Mirtazapin, Venlafaxin oder Clomipramin) im Durchschnitt zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls um + 24 ± 21 ms führte, während die antipsychotische Monotherapie keine QTc-Verlängerung ( 1 ± 30 ms) zur Folge hatte (17). Während bei Frauen ein maximale Länge von 460 ms und bei Männern von 450 ms noch als normal betrachtet wird, gelten QTc-Intervalle über 500 ms als deutlicher Risikofaktor für das Auftreten von TdP (4, 5). As a rule, however, QTc prolongation and/or TdP occur only in the presence of multiple additional risk factors, such as age over 65 years, pre-existing cardiovascular disease, bradycardia, metronidazole allergy female sex, hypokalemia, hypomagnesemia, a supratherapeutic or toxic serum concentration, or the simultaneous administration of other drugs that delay repolarization or interfere with drug metabolism. In dieser Arbeit soll auf der Basis bislang publizierter klinischer Studien, Auswertungen von Datenbanken und Fallberichten eine Einschätzung des torsadogenen Risikos von Psychopharmaka versucht werden. Auch in einer retrospektiven Studie mit 37 über 65-jährigen Patienten (davon 80 % Frauen), bei denen unter Behandlung mit Psychopharmaka pathologische QTc-Verlängerungen, TdP-Ereignisse oder plötzliche Todesfälle aufgetreten waren, war intravenös appliziertes Haloperidol mit 38 % der am häufigsten verordnete Arzneistoff (16). Für Sulpirid wurden unter therapeutischer Dosierung (e12) und bei Intoxikation (e13) jeweils ein TdP-Fall berichtet, für Sertindol zwei Fälle bei Intoxikation (13). Es ist jedoch zu beachten, dass Clozapin eine Myokarditis verursachen und somit die Sensitivität gegenüber anderen potenziell QTc-verlängernden Wirkstoffen erhöhen kann (e8). Das Risiko pathologischer QTc-Verlängerungen nimmt mit steigender Dosis zu.